《柳叶刀肿瘤分册》2017年1月9日在线先发

局部晚期或转移性尿路上皮癌患者应用派姆单抗（pembrolizumab）的安全性及有效性（KEYNOTE-012试验）：一项非随机、开放标签的Ib期临床试验

背景

尿路上皮癌中有PD-1及其配体的表达，研究结果显示抑制PD-1通路可临床获益。在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，我们旨在评估派姆单抗（pembrolizumab）的安全性及有效性。

方法

该研究为非随机、多队列、开放标签、1b期 KEYNOTE-012篮子试验的一部分。在美国及以色列的8家医院，我们入组了≥18岁、经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，包括肾盂癌、输尿管癌、膀胱癌及尿道癌，所有患者均需经免疫组化检查确认肿瘤细胞或肿瘤基质上至少有1%的PD-1表达。给予患者静脉注射派姆单抗（pembrolizumab）10mg/kg，每2周1次，直至肿瘤进展或不能耐受毒副作用或研究结束（即24个月的治疗）。主要研究终点为安全性及总反应率（以“实体瘤疗效评价标准[RECIST1.1]”来判断），。在接受派姆单抗（pembrolizumab）≥1个疗程的患者中评估安全性（所有治疗患者），进行疗效评价的患者为接受了派姆单抗（pembrolizumab）治疗、且入组后做过≥1次的影像检查、或者由于肿瘤进展或治疗相关行不良事件而终止治疗（全分析集）。该研究在ClinicalTrials.gov网站注册，注册号NCT01848834，目前已不再入组患者，但仍在随访。

结果

2013年5月14日至2013年10月10日，作为两部分知情同意流程的一部分，对115例患者预先进行了组织学筛查，61例（53%)患者PD-L1阳性，其中33例入组本研究。所有入组患者均接受了至少1个剂量的派姆单抗治疗、纳入安全性分析。全分析集由27例患者构成、可评价有效性。6例患者未评价有效性： 3例在入组后第1次影像检查前由于非治疗相关的不良反应而停用研究药物、2例在入组后第1次影像检查前退出试验、1例在入组时没有可测量病灶。最常见的治疗相关性不良反应为乏力（33例患者中有6例 [18%]）和外周水肿（4例 [12%]）。5例（15%）患者出现11次3级治疗相关的不良反应、这5名患者每人均发生了多次不良反应。3例(9%)患者经历了5次治疗相关的严重不良反应。中位随访13个月（1-26个月，IQR，5–23）后，27例可评价患者中，7例获得总体缓解，总反应率26%（[95%CI，11–46]），其中3例(11%[2–29])完全缓解（CR）、4例(15%[4–34])部分缓解（PR）。研究期间4例患者死亡（因心脏骤停、肺炎、脓毒症、蛛网膜下腔出血）均与治疗不相关。

解释

在晚期尿路上皮癌患者中，派姆单抗（pembrolizumab）显示出抗肿瘤的有效性及安全性，支持在此类患者中继续进行派姆单抗（pembrolizumab）的2、3期研究。

《桓兴医讯》编译组  白红松

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