研发伊始评估药物心脏毒性或成为可能

在实验室使用干细胞预制心肌细胞，根据这些心肌细胞对常用化疗药物所致心脏持续损伤的似然比，美国斯坦福大学医学院Arun Sharma等给出了一份药物相关心脏毒性的排名表，其中还包括一些对患者危害最大的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），这或有助于在研发早期对药物的心脏毒性进行评估。（Sci Transl Med. 2017年2月15日在线版）

Sharma表示：“我们的研究显示，FDA标示为安全指数最差的药物也是心脏毒性最大的药物。”

在研究中，以患者日常用药剂量为标准并联合其他量表，一旦发现心肌细胞出现不规律的搏动、开始死亡、出现异常的电生理信号，研究者即认为药物具有心脏毒性，并据此制订了一种新的心脏安全指数（以是否低于0.1为评价安全性的界值）。研究者发现，Nilotinib（尼洛替尼，用于CML）、Vandetanib（凡德他尼，用于某些甲状腺癌）的心脏安全指数最低。

研究者检测了21个TKI，其中6个TKI的心脏安全指数≤0.1。6个TKI中有3个都抑制两种同样的信号途径，即VEGFR2途径和PDGFR途径。当将这3个TKI用于实验室培养的心肌细胞时，可逐渐上调胞内信号对胰岛素或IGF1的应答活性。鉴于已知用胰岛素或IGF1制剂可增强心脏功能，继而研究者们又开展了进一步的验证性实验。结果显示，一旦被暴露于胰岛素或IGF1途径中，即使应用阻断VEGFR2和PDGFR的TKI，心肌细胞也不易死亡。

无独有偶，近期Burridge等的一项类似研究显示，尽管多柔比星可不加区分地杀死任何处于DNA复制阶段的细胞，但其正被越来越多的靶向治疗、癌症特异性治疗药物（如TKI）所取代（Nat Med. 2016, 22: 547-556.）。斯坦福心血管研究所和心血管医学与放射学教授Joseph Wu表示：这类研究有助于制药公司更好地集中精力开发更安全的药物，为患者提供更有效的药物，副作用更少的药物。但许多TKI都有心脏毒性，其中一部分甚至被撤出市场，所以能够在研发早期就识别出药物的安全性是至关重要的。

（编译 王利军）

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