【热点】二甲双胍降糖机理渐明晰 传奇将再续

据相关统计，我国糖尿病患病率高企，超一亿人患有糖尿病，防治形势严峻。二甲双胍诞生于上个世纪20年代，作为一个世纪老药，自问世以来，它便以临床上的优异表现跻身为糖尿病治疗领域的王牌药物，特别在中国接受口服降糖药治疗的患者用药比例中二甲双胍达到53.7 %。

       图为中国接受口服降糖药治疗的患者用药比例

二甲双胍在有效降低糖尿病人血糖的同时，并不会引起低血糖、酸中毒等副作用，同时还可以缓解脂肪肝，提高胰岛素敏感性，改善心血管功能，并能降低病人罹患肝癌和胰腺癌等癌症风险。但是其显著效果背后的降糖机理研究人员始终未解。

10月11日，厦门大学林圣彩教授课题组发表在《细胞》子刊的一篇名为"二甲双胍通过溶酶体通路激活蛋白质激酶AMPK"，阐明了二甲双胍的降糖作用机制。文章说，AMPK蛋白质激酶是细胞中调节多种代谢途径、维持能量平衡的重要分子。二甲双胍的诸多药效正是通过激活AMPK才得以实现。他们发现，二甲双胍直接作用v-ATPase并促进AXIN/LKB1移位到endosome/lysosome表面，与v-ATPase-Ragulator形成复合体，从而激活AMPK，同时通过AXIN/LKB1- v-ATPase-Ragulator途径抑制去激活mTORC1。同时该课题组人员也发现，二甲双胍除了激活AMPK外，还能够抑制一种名为mTOR的信号通路，其与细胞增殖息息相关，而这条通路的抑制很有可能与降低患癌风险有关，可谓"一箭双雕"。

11月14日， Diabetes Care杂志在线发表一项研究发现，二甲双胍的降糖作用可能与肠道微生物有关，其似乎改变了肠道微生物的组成。研究调查了28位糖尿病患者（有14位服用二甲双胍），以及84位非糖尿病患者，测定了他们的人口学信息、人体测量学以及血液生化参数，并收集了参与者的粪便样本。

研究人员通过16S rRNA基因测序分析了肠道微生物的组织和结构。结果发现，与非糖尿病患者相比，服用二甲双胍的糖尿病患者具有较高相对丰度的Akkermansia muciniphila（一种人类肠道粘蛋白降解细菌）、多种与短链脂肪酸（SCFA）产生相关的肠道微生物（包括Butyrivibrio、Bifidobacterium bifidum、Megasphaera），以及普氏菌的一个OUT（Operational Taxonomic Unit）。与非糖尿病患者相比，未服用二甲双胍的糖尿病患者含有较高相对丰度的Clostridiaceae 02d06、一个不同的普氏菌OUT，以及较低丰度的Enterococcus casseliflavus。初步发现二甲双胍通过丰富Akkermansia muciniphila以及多种SCFA产生细菌，调节肠道微生物的组成。研究人员表示后续将进一步研究二甲双胍是否通过调节上述微生物的组成来实现降糖和抗炎活性。不过二甲双胍与肠道微生物的关系也不是科研界第一次提及，2015年12月2日，《自然》一篇文章曾说明，当糖尿病患者在接受二甲双胍治疗时，其肠道细菌组成及功能均发生了改变。

无论是厦门大学林圣彩教授课题组发现的AMPK信号通路，还是肠道微生物组成改变，都为我们揭开二甲双胍的降糖面纱多了一次机会，同时也为针对相应疾病开发新药提供了新思路和方法。