【1238】窥一斑需知全豹 -当胃肠医师遇上Lynch综合征

Lynch综合征的由来

1895年，密歇根大学病理医师Warthin发现自家裁缝家族内有多个家庭成员死于多种癌症，经详细研究，1913年他发表了相关文章。1962年，内布拉斯加州立大学内科住院医师Lynch也发现了一个具有多名成员死于大肠癌的家族；随着工作的深入、并重访Warthin医师所报道的家族后，Lynch医师于1984年将这一组“癌症家族综合征”重新命名为Lynch综合征。

Lynch综合征也称为遗传性非息肉病性大肠癌（HNPCC），由此与家族性腺瘤性息肉病（FAP）区分开来：后者有成百上千个息肉，是一种常染色体显性遗传性大肠癌综合征

。

分子遗传学及病理生理学

Kundson提出了Lynch综合征的“二次打击”理论，即DNA错配修复（MMR）基因在已有体细胞突变的基础上发生遗传性种系突变，由此导致的两条等位基因失活使得DNA错配修复活性降低，继之产生微卫星不稳定性（MSI），从而产生恶性肿瘤的风险增加。

DNA错配修复通路维持DNA复制的准确性，该系统存在缺陷时，则无法修复复制过程中的移码突变，导致微卫星长度出现变化，即微卫星不稳定（MSI）。微卫星高度不稳定的结肠癌细胞系中微卫星序列存在缺失突变，从而导致失活性移码突变，进而导致肿瘤发生。

Lynch综合征的临床特点

Lynch综合征与大肠癌

Lynch综合征意味着终生罹患大肠癌的风险增加22-66%：Lynch综合征相关突变携带者的5年及10年癌症发病率分别为4%、8%，而非携带者相应发病率分别为0.4%、2%。

Lynch综合征中约70%的结肠癌发生于近端结肠（即升结肠），但女性则多见右半结肠（即降结肠）癌。组织病理学上，Lynch综合征时的大肠癌多为黏液癌、低分化、富于淋巴细胞、高度微卫星不稳定。

Lynch综合征患者确诊大肠癌的年龄相对散发病例来说要更年轻，平均44-61岁，而后者的平均年龄为69岁。这一现象可能与Lynch综合征患者自腺瘤进展为腺癌更加迅速有关，估计Lynch综合征患者从息肉至恶变约为35个月，而散发性癌症患者这一时间为10-15年。

MSH6及PMS2突变携带者并不遵循经典的Lynch综合征表现，因此相对MLH1及MSH2突变者而言发生大肠癌的风险稍低、确诊年龄稍晚。

Lynch综合征与其他癌

Lynch综合征患者发生肠外恶性病变的风险也升高：

首当其冲就是子宫内膜癌，具有MLH1及MSH2突变的女性终生罹患风险为54%，5年及10年发病风险分别为2.8%、9.8%。

其他常见恶性肿瘤如泌尿道（移行细胞癌）、卵巢、小肠等处的恶性肿瘤。不太常见的则有胃及肝胆系统的腺癌、胶质母细胞瘤、皮肤皮脂腺肿瘤；胰腺、乳腺及肺癌与Lynch综合征的相关性则有待进一步证实。

Lynch综合征的诊断：临床标准、计算机模型、遗传学检测

阿姆斯特丹I标准

1990年提出，包括三条、并且需全部满足：1）至少有三位亲属患有大肠癌，其中有两位互相是一级亲属关系；2）至少两代人查出大肠癌；3）50岁前确诊的至少有一例。

阿姆斯特丹II标准

1999年修订，其敏感性和特异性分别为22%、98%。

表1.阿姆斯特丹II标准

1：三个及以上亲属患有组织学确诊的Lynch综合征相关癌症

大肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、泌尿道癌、肾盂癌

多数专家还会将卵巢、胃、肝胆系统、脑部的癌也纳入其中

2：上述癌症累及（至少）两代人

3：一例及以上的癌是在50岁以前确诊的

Bethesda指南修订版（2004）

该指南整合了病理资料和临床信息（见表2），有助于检出高危患者行进一步肿瘤相关检测。其敏感性和特异性分别为81%、98%。

表2. Bethesda指南修订版

如果患者符合下述5条指标中的1条，则进行微卫星不稳定性及免疫组化相关检测：

1）50岁之前确诊大肠癌

2）同时性或异时性出现大肠癌和其他Lynch综合征相关的癌：子宫内膜、卵巢、胃、小肠、胰腺、胆道、泌尿道、肾盂的癌，脑部肿瘤、皮脂腺肿瘤、角化棘皮瘤

3）60岁以前病理确诊为微卫星高度不稳定的大肠癌

4）大肠癌患者，有一位一级亲属在50岁以前确诊为大肠癌或Lynch综合征相关肿瘤

5）大肠癌患者，有两位一级亲属或二级亲属在任何年龄确诊为大肠癌或Lynch综合征相关肿瘤

临床问卷

实际工作中，上述标准的应用都有一定难度，因此有人提出了临床问卷的诊断策略。研究表明表3问卷检出需进一步风险评估患者的敏感性为77%。

表3.Lynch综合征三个问题调查表

1.     有一级亲属（即父母、兄弟姐妹、儿女）在50岁之前确诊为大肠癌、大肠息肉吗？

2.     你本人在50岁之前有过大肠癌、或大肠息肉病史吗？

3.     有没有三位及以上亲属有过大肠癌病史？（此处亲属包括父母、兄弟姐妹、孙辈及外孙辈、姑、姨、叔伯、侄子辈）

如果上述三个问题有任一答案为是，则建议进一步评估或行遗传学评估

计算机模型

也有诸多计算机模型来评估Lynch综合征，如MMRpredict、MMRpro、PREMM。这类模型一般整合患者病史及家族史来对患者DNA错配修复基因突变风险进行定量化，从而协助临床医师决定是否需进一步遗传学检测。

遗传学检测

主要在于确定有微卫星不稳定所致的DNA错配修复功能缺失、或免疫组化检测肿瘤标本确定有DNA错配修复蛋白的表达缺失。

1、微卫星不稳定：

评估DNA错配修复功能缺失时肿瘤组织中微卫星是否有获得性移码长度的改变

1）如果没有移码长度的改变，则称之为微卫星稳定

2）如果有一处突变，则视为微卫星低度不稳定

3）如果有两处或以上的突变，则视为微卫星高度不稳定，与预后更差、更具侵袭相关

2、联合BRAF突变检测

有助于鉴别错配修复基因表达是真正的突变、还是超甲基化所致。大肠癌中BRAF突变阳性，与5年生存率更低有关。如果肿瘤组织中检出突变，则应建议患者及其家庭进行种系突变检测，后者效价比更好。

类似Lynch综合征的病变

Lynch样综合征是一种家族性大肠癌，其肿瘤具有微卫星不稳定表型，但却没有DNA错配修复蛋白表达或种系突变，且应排除BRAF突变或MLH1超甲基化。临床考虑Lynch综合征而未证实有错配修复突变的病例中，高达70%为Lynch样综合征。

结构性错配修复缺陷综合征（CMMRD）的DNA错配修复基因两条等位基因均出现种系突变（一般为PMS2、MSH6），这会显著增加年龄较轻就发生多种癌症的风险。确定为CMMRD的特征包括存在咖啡牛奶斑、周围正常的结肠中没有DNA错配修复蛋白，这也意味着具有两条等位基因的种系突变。

其他的家族性大肠癌综合征，如聚合酶校对功能相关息肉病（PPAP）、家族性大肠癌X综合征（FCCTX），它们的DNA错配修复系统均不完善、但无微卫星不稳定性。尤其需要注意的是FCCTC患者符合Lynch综合征的阿姆斯特丹标准，但其肿瘤既没有微卫星不稳定性、也没有DNA错配修复基因的种系突变。

Lynch综合征的处理

一旦确诊为Lynch综合征，胃肠道医师的处理要点在于评估预后、进行适当的肿瘤随访和干预、大肠癌则进行手术处理。

对于65岁以下大肠癌患者来说，Lynch综合征者相比散发患者的预后要好一些，二者的5年累积生存率分别为65%、44%。伴微卫星不稳定的大肠癌患者预后更好。

选择性四核苷酸高度微卫星不稳定（EMAST）已成为预后及肿瘤侵袭性的生物学标记。具有该表型的大肠癌患者无复发生存方面表现更差、远处转移多见、首诊表现为进展期者多见。

由于Lynch综合征患者自腺瘤发展为癌更加迅速，因此建议结肠镜检查的时间间隔更短：

Lynch综合征患者或其一级亲属应自20-25岁起每1-2年进行一次结肠镜肠癌筛查；如果家族内有人在25岁之前就诊断为大肠癌，则在此年龄之前每2-5年进行一次结肠镜肠癌筛查。  

Lynch综合征相关非大肠癌病变的随访证据有限，主要是相关专家共识。

1、子宫内膜癌最常见，但其自然病程侵袭性并非那么强。可以建议相关人群自30-35岁起每年进行大肠癌之外其他恶性肿瘤的筛查，如盆腔检查、必要时加做子宫内膜刮取、经阴道超声检查等。

2、胃癌的筛查则进行内镜检查并于胃窦部取活检评估有无幽门螺旋杆菌感染，如果阳性则进行治疗。对于具有胃癌罹患风险的患者（即活检为萎缩性胃炎或广泛肠上皮化生，具有胃癌家族史，来自胃癌高发地区）应自30-35岁起、每2-3年一次。

3、30-35岁起每年进行一次尿常规检查，以发现泌尿道癌。

4、不建议常规进行小肠癌筛查，但也有人建议每2-3年进行一次胶囊内镜检查。

5、卵巢和子宫预防性切除是对于卵巢癌和子宫内膜癌来说已证实有效的唯一干预措施，建议用于已无生育要求或40岁以上的Lynch综合征女性。

Lynch综合征的肠癌治疗

Lynch综合征患者的肠癌治疗方案为手术切除。不过是部分性结肠切除、还是全结肠切除，决策过程极具挑战性。

总体而言，对这类肠癌患者建议进行回肠直肠吻合的结肠全切除术。相比结肠部分切除而言，结肠全切患者异时性大肠癌风险降低、预期寿命延长、二者生活质量近似。不过，对于年龄较大患者来说，增加预期寿命已经不是重点了，此时可以考虑结肠部分切除。

阿司匹林已广泛用于大肠癌的预防，对于Lynch综合征也不例外：有I类、中等质量证据支持每日应用≥75mg阿司匹林来预防Lynch综合征患者的癌症，欧洲遗传性肿瘤研究组及NCCN也支持这一点。

总结

Lynch综合征的诊断及治疗已经取得了巨大进步。对于大肠癌患者建议进行常规遗传学筛查、或选择性遗传学筛查，其结果可以提供预后信息，并对存在相关风险的患者进行有针对性的随访或手术干预。其化学治疗方面有望为Lynch综合征患者提供另一治疗策略，但还需进一步研究。