【工艺】梯瓦制药JAK2抑制剂CEP-33779大规模合成工艺开发

研究发现，Janus激酶2（JAK2）突变可诱发多种疾病，比如慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、血小板增多症。因此，许多药物研究人员一直在寻找高效的JAK2抑制剂，CEP-33779就是由梯瓦制药开发的一个口服型JAK2抑制剂，结构式如图一所示。

       图一 CEP-33779结构式

对于CEP-33779的合成工艺，早期主要是采用3-溴-2氨基吡啶2为初始原料（图二），首先与乙氧羰基异硫氰酸酯形成硫脲，然后与盐酸羟胺缩合得到中间体3，中间体3可以与化合物4发生Suzuki耦合反应得到化合物5，化合物5与亚硝酸钠反应后发生桑德迈尔反应可得到中间体6，最后，中间体6与原料化合物7发生Buchwald? Hartwig偶联反应即可得到目标分子CEP-33779。

       图二 CEP-33779的初期合成工艺

遗憾的是，中间体3与化合物4发生Suzuki偶联反应会产生图三中所示的杂质12，而除去杂质12需要做大量的柱层析分离工作；而且，该反应至少需要用到7%的Pd，后处理过程非常繁琐。除此之外，该初期合成工艺还存在原料7难以购买、Buchwald-Hartwig偶联反应中需要的联苯配体非常昂贵等诸多问题，因此，研究人员一直在致力于开发更为高效的、适合于大规模生产的CEP-33779合成工艺。

       图三 频哪醇硼酸酯介导的Suzuki偶联反应

由此，研究人员首先对问题较多的Suzuki偶联反应进行了大量优化工作（图四）。在优化过程中，梯瓦制药的研究人员保持了原有的Pd(OAc)2/ PPh3催化剂体系。在优化中，研究人员发现，对Pd催化剂进行粉碎处理，可有效促进反应的进行，这一方法还被成功应用于本工艺中其他步骤的改进。除此之外，研究人员还欣喜地发现，当使用乙醇/水=4.9:1的溶剂体系时，反应可以在1小时内达到96%的转化率，且副产物少。

       图四 Suzuki偶联反应条件优化

梯瓦制药开发的CEP-33779合成新工艺如图五所示，该工艺在成功优化Suzuki偶联反应以高产率得到中间体5后，并没有遵循早期原有工艺中让中间5中的氨基转化为卤素的做法，而是采用间苯二溴与N-甲基哌嗪化合物9发生耦合反应得到单溴代化合物10后，直接与中间体5发生Buchwald-Hartwig反应得到目标分子CEP-33779；这一改进成功避开的昂贵联苯配体的使用，让成本大为降低。

       图五 CEP-33779合成新工艺

另外，梯瓦制药的研究人员还就CEP-33779形成药物形式羟基乙酸盐进行了条件筛选（图五），并成功高效地获得了CEP-33779的羟基乙酸盐。

总的来说，梯瓦制药新的研究给了我们一条高产率的CEP-33779合成路线，以及给出了CEP-33779羟基乙酸盐的最佳形成条件。

在工艺改进中，研究人员发现Pd粉可以快速促进偶联反应的进行；对Pd催化剂进行粉碎处理，可以有效提高本工艺中Suzuki偶联反应、Buchwald-Hartwig反应等反应的产率及减少杂质的生成；此外，研究人员还巧妙是使用酸碱萃取、重结晶等方法成功了避开了不适用于大规模生产的柱层析分离。梯瓦制药的研究人员指出，新工艺的成功开发，对CEP-33779的药物开发研究起到了很大的推进作用，也为CEP-33779的市场供应提供了强有力的保障。

作者简介

秦逸，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。