《柳叶刀肿瘤分册》：双靶向药物治疗癌症疗效持久

黑色素瘤为最具有侵袭性的皮肤癌并由于皮肤疾病导致死亡。根据美国国家癌症研究所估计76690的美国人被诊断为黑色素瘤，2013年有9480人死于该病。达拉菲尼Dabrafenib的商品名为Tafinlar，于2013年5月获得FDA批准，为一种口服靶向胶囊药物，用于携带BRAF V600E突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗。Dabrafenib是一种激酶抑制剂，靶向于BRAF蛋白，这是机体内一个生物信号通路中的关键元件，该信号通路调节细胞的正常生长和死亡，包括皮肤细胞。FDA于2013年5月批准曲美替尼(trametinib)治疗伴有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

2014年1月10日，美国FDA宣布批准曲美替尼和达拉菲尼联合治疗晚期黑色素瘤皮肤癌。此两款药为首个批准用于联合治疗黑色素瘤的药物，批准联合治疗用于黑色素瘤不能通过手术切除或者处于癌细胞已经扩散的晚期黑色素瘤。

——桓兴医讯按

《柳叶刀肿瘤分册》11月15日在线先发

达拉菲尼和曲美替尼联合治疗后预测治疗反应、疾病进展及总生存的因素：来自随机试验个体患者数据的一项汇总分析

背景

在BRAFV600E突变或BRAFV600K突变的晚期黑色素瘤患者中，达拉菲尼＋曲美替尼治疗比BRAF抑制剂单药治疗更具获益，然而，仍有许多患者疾病进展，进而死亡。目前这类患者有许多治疗可供选择，所以了解能预测治疗远期疗效和生存的临床因素对优化患者治疗方案至关重要。为此，我们使用来自达拉菲尼＋曲美替尼治疗BRAF突变转移性黑色素瘤患者的随机试验汇总数据，旨在确定与远期疗效相关的临床因素。

方法

我们在所有发表的包含转移性黑色素瘤初治患者随机临床试验的基础上，进行了一项回顾性个体数据分析，这些患者为BRAFV600E突变或BRAFV600K突变、且接受批准剂量的达拉菲尼150mg每日2次＋曲美替尼2mg每日1次。对患者数据进行汇总，这些患者来自BRF113220（C部分，2010年3月26日至2015年1月15日实施）、COMBI-d（2012年5月4日至2015年1月12日实施）和COMBI-v（2012年6月4日至2015年3月13日实施）随机试验，这些试验不入组未经治疗的脑转移患者。在已知黑色素瘤临床特征及预后特点的基础上，事先确定入组的影响因素，采用单变量和多变量分析对这些因素与无进展生存、总生存的相关性进行分析，并采用回归树分析来评估这些因素对预后的分层影响。我们还分析了在入组后、治疗中、进展时，所确定的这些因素与进展后生存率的相关性。纳入这项分析的临床试验在ClinicalTrials.gov网站注册: BRF113220试验，注册号NCT01072175；COMBI-d试验，注册号NCT01584648；COMBI-v试验，注册号NCT01597908。

发现

这项分析纳入了617名患者，中位随访20.0个月（范围0-48.0，IQR 10.1-24.8）；396名患者有进展事件（即疾病进展或死亡），290名死亡。中位无进展生存期（11.1个月[95%CI9.7-12.9]）、中位总生存期（25.6个月[23.1-34.3]）、1年无进展生存率（48%[44-52]）和总生存率（74%[71-78]）、2年无进展生存率（30%[26-34]）和总生存率（53%[49-57]）与每一试验结果一致。乳酸脱氢酶（LDH）浓度正常且转移灶少于3个器官的患者（n=237）1年无进展生存率（68%[95%CI 62-74]）和总生存率（90%[87-94]）、2年无进展生存率（46%[40-54]）和总生存率（75%[70-81]）最高，而乳酸脱氢酶浓度至少为正常上限2倍的患者（n=70），1年无进展生存率（8%[3-19]）和总生存率（40%[29-55]）、2年无进展生存率（2%[0-13]）和总生存率（7%[3-19]）最低。在疾病进展的患者中（n=379），入组时就有进展或有新发非中枢神经系统病灶的患者，进展后生存期最长（n=205；中位10.0个月[95%CI7.9-12.0]），而入组时就有新发中枢神经系统病灶或同时有进展的患者，进展后生存期最短（n=171；中位4.0个月[3.5-4.9]）。

解释

入组时和入组后有些患者的临床特征与达拉菲尼＋曲美替尼的治疗结果相关，在特定的患者亚群中靶向治疗可能会持续获益。

桓兴医讯编译组  王津京

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