晚期NSCLC中PD-1抑制剂优势人群之猜想

在刚刚结束的2016 EMSO年会上，KeyNote-024研究公布了PD-1抑制剂pembrolizumab单药治疗在晚期非小细胞肺癌与标准含铂两药化疗头对头比较的研究结果，该研究也在NEJM同期在线发表，有兴趣的同学可以登陆NEJM官方网站，下载全文和研究方案。几天之后FDA依据此研究结果，批准了pembrolizumab治疗晚期非小细胞肺癌PD-L1表达³50%的患者之适应症。很多微信公众号已经从不同角度，报道以及解读了该研究的结果，本期快评，不在此赘述，更想换一个视角探讨2款PD-1抑制剂 permbrolizumab 与nivolumab在晚期1线和2线NSCLC中的优势人群。

1. ------

PD-L1表达³50%

从Keynote-024的研究结果看，很显然，pembrolizumab在1线NSCLC的优势人群为PD-L1表达³50%的患者。Nivolumab的CheckMate-026在PD-L1表达³50%的亚组分析，并不完全支持这个结果。究其原因，可能是PD-L1高表达人群组间不平衡所导致，因为CheckMate-026研究中，PD-L1³50%的患者人群中，化疗组（126人）是nivolumab组（88人）的1.5倍。另外在ESMO报告的荟萃研究提示，在晚期NSCLC患者中，PD-L1表达³50%的阳性率为23-30%。

2. ------

PD-L1表达³1%

其他1线和2线研究，提示nivolumab与pembrolizumab的ORR与PFS的获益与PD-L1表达呈现正相关关系。Nivolumab 的CheckMate-012、017、057、026研究，提示PD-L1表达增高，nivolumab组更多获益（特此鸣谢W下午茶的总结）

Pembrolizumab的KeyNote-010研究提示PD-L1表达与pembrolizumab之间呈正相关关系。

3.------

男性、吸烟者、肺鳞癌

Dr. Bruce E. Johnson在NEJM发表的评论“Divide and Conquer to Treat Lung Cancer”，其中有这样一段描述“…… 参加KEYNOTE-024研究的患者中，绝大多数是男性，超过90%的患者为现在吸烟或曾经吸烟，大约有20%为鳞癌”。KeyNote-024研究的亚组分析，提示男性、吸烟者、鳞癌患者更多获益。CheckMate-026的亚组分析提示男性比女性有更多获益的趋势，吸烟者比不吸烟者更多获益趋势，鳞癌亚组是唯一一个PFS和OS偏向nivolumab的亚组（红框标注）。所以我们有理由，推测男性、吸烟者和肺鳞癌是PD-1抑制剂的优势人群。

4.------

肺鳞癌(男性、吸烟者)与PD-L1高表达之间的关联？

这张图表是2013年Nature上发表，被广泛引用的基因突变负荷（mutational load）图谱，也是PD-1/PD-L1抑制剂在不同肿瘤进行临床研究优先顺序的指导图。恶性黑色素瘤、肺癌和膀胱癌等高突变负荷肿瘤被优先研究，一系列阳性研究结果验证这张图谱的正确性。

另外一张图提示，2点钟方向，C→A突变象限中，紫红色和玫瑰红色圆点分别代表肺腺癌和肺鳞癌，是C→A突变形式的主要贡献者。我们需要进一步探索C→A突变与PD-L1表达之间的关系。

参考文献

2016年10月31日  大叔